每个文明都是独一无二的，每个都有自己的“特质”、战斗单位和基础设施。文明领袖也会在竞争中体现出自己的独有特质——有些特质会在早期出现，而另一些则稍后才会出现。在游戏设置过程中选择文明会显示出该文明和领袖的特质、特色单位和基础设施。

在《文明VI》中，主流文明（或简称为“文明”）作为一种类别，玩家在游戏中需选择该类别中的一位进行游戏。当该文明所有开拓者单位及城市全部覆灭后，该文明即被宣告灭亡，在该局游戏中不再出现。

与《文明V》不同，本作中文明与领袖脱钩，这意味着每个文明都可以拥有至少一个领袖。此外，现在每个文明都可以有自己的文明特性、特色单位、特色建筑/区域。

每个领袖和每个文明都有自己独特的特性。当不同领袖对应同一文明时，其领袖特性不同而文明特性相同。

目前游戏中有63个官方文明（Switch版中为43个），其中20个只能在情景模式中选择（Switch版中为16个）。在Steam版中，玩家还可通过“额外内容”导入其他人制作的非官方文明mod。

以下是玩家在游戏中可供选择的所有官方文明和领袖。Switch版目前的文明与无印版相同。